来源：瞪羚社
作者：Kris.
在关键适应症上全面PK掉一款全球前十的畅销药是一种怎样的体验？
百济神州则向市场展示了：“完胜伊布替尼”，不是一句空话。
10月12日晚间，百济神州公布全球3期ALPINE试验的最新进展：研究显示，在复发或难治性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤成人患者中，经独立评审委员会和研究者评估，百悦泽对比伊布替尼，达到无进展生存期的优效性结果。泽布替尼总体耐受性良好，本次分析显示的安全性结果与既往报告中一致。
由此，泽布替尼成为全球首个且唯一在CLL/SLL中，“头对头”对比伊布替尼，在PFS方面达到优效性的BTK抑制剂。
这是继今年4月公布ALPINE研究取得总缓解率的优效性之后，对关键次要终点PFS优效性的确认。虽然目前PFS的具体数据尚未公布，但这已基本宣告了头对头ALPINE研究将圆满成功。
01
头对头“双优效”，奠定泽布替尼Bestinclass地位
这一结果，无疑奠定了泽布替尼在BTK抑制剂领域Bestinclass的地位。
新华社：百倍杠杆！疯狂的币圈带来“暴富”还是“爆仓”？:5月29日晚，新华社发布题为《百倍杠杆！疯狂的“币圈”带来“暴富”还是“爆仓”？》的文章，再次对虚拟货币表示关注。这是新华社在两天内第3次发问虚拟货币。
文章表示，让众多投资者一夜之间账面清零的背后，是“币圈”的期货合约交易。近年来，除了现货交易，期货合约交易逐步成为虚拟货币交易的重要衍生品。此类合约具有双向交易、高杠杆等特征。从表面上看，此类合约可以对冲风险，但更多投资者把其视为“一夜暴富”的工具。因为，加杠杆后，随着“币值”涨跌，收益也会成倍变化。虚拟货币的交易风险远不止价格剧烈波动，在交易炒作的背后还常常伴随着“庄家”操纵市场价格。业内人士表示，虚拟货币交易没有实物依托，价格容易被操纵。尤其是不少“空气币”发行技术模糊，发行上限不确定，存在巨量持有者，极易被“庄家”操纵价格。高杠杆下的爆仓，众多投资者两手空空血本无归，虚拟货币交易平台却在其中稳赚收益。
此前消息，5月28日晚，新华社发布了《1万台“矿机”一个月能“吃”4500万度电！挖的是“币”还是“坑”？》，就比特币“挖矿”带来的巨大能源损耗提出质疑。29日中午，新华社发布《加密货币，是金融创新还是“庞氏局”?》，再次就比特币等虚拟货币发问。[2021/5/30 22:55:57]
目前，全球共有5款BTK抑制剂获批上市，分别为强生/艾伯维的伊布替尼、阿斯利康的阿卡替尼、百济神州的泽布替尼、吉利德的tirabrutinib和诺诚健华的奥布替尼，其中伊布替尼2021年销售额占据了全球BTK抑制剂领域接近75％的市场份额。
孙宇晨就Justswap上线致币圈的公开信：关于变更为JST流动性挖矿奖励:据最新消息显示，波场TRON创始人兼BitTorrent CEO孙宇晨刚刚发布了就Justswap上线致币圈的公开信，孙宇晨表示：“停止针对于TRX持有者的月度JST空投奖励，变更为JST流动性挖矿奖励。停止对于TRX持有者的JST月度空投奖励，将极大的降低JST的市场流动量，提升JST价值，与此同时，我们将全部奖励用于流动性挖矿，鼓励锁仓TRX，BTT，JST等代币来获得JST奖励，具体活动细则将近期宣布，细则将全部公示！”[2020/8/19]
伊布替尼之所以能称霸市场，得益于其作为全球首款获批BTK抑制剂的先发优势，在独占市场的同时，很长一段时间保持绝对优势的市场份额。
作为已经上市近9年的一代BTK抑制剂，伊布替尼难免存在一定的不足。在一项真实世界的回顾性分析中，不少CLL患者存在关节痛、房颤、感染、感染性肺炎、出血和腹泻五大类的不良反应发生，导致部分患者无法真正从伊布替尼当中获益，而随着治疗时间的延长，心血管性的发生也在增加。
患者急需一个疗效更好、安全性更高的新一代BTK抑制剂。为了证明自家的泽布替尼优效于伊布替尼，百济神州选择了最硬核的一条道路：和伊布替尼正面“单挑”。
声音 | 国家金融与发展实验室副主任：未来一段时间区块链的创新和币圈无关:金色财经报道，10月31日，由中国证券报主办的“2019提高上市公司质量高峰论坛暨第21届上市公司金牛奖颁奖典礼”在北京举行。国家金融与发展实验室副主任杨涛表示，区块链技术高速增长，但未来一段时间区块链的创新和币圈无关。区块链在金融领域只能在边缘地带小范围利用，如供应链金融、贸易链金融，服务小微金融是可以的，（前提是）对金融服务短期内不能带来重大冲击和影响。[2019/11/1]
目前，泽布替尼是全球唯一一款在针对两项血液恶性肿瘤的治疗中，开展头对头临床试验以评估疗效和安全性的BTK抑制剂，足以证明百济神州的信心和决心。
今年4月，百济神州宣布，经独立评审委员会评估，泽布替尼对比伊布替尼显示了更具优势的ORR，结果分别为80.4％和72.9％。其中，ORR的定义为完全缓解和部分缓解数据的总和；在安全性方面，接受泽布替尼治疗的患者具有更低的心房颤动或扑动事件风险。另外，泽布替尼组有13.0％患者因不良事件终止治疗，而伊布替尼治疗组则有17.6％患者因不良事件终止治疗。
对于癌症新药而言，全球业界考量其疗效的指标包括OS、PFS、ORR，其中对于慢性淋巴细胞白血病患者而言，通常比较重要的指标主要是PFS和ORR。
陈伟星怒怼“币圈大佬”割韭菜，称其手段恶心:今日凌晨，泛城资本董事长陈伟星连发两条朋友圈，怒怼“一些币圈大佬割韭菜手段太恶心”。他说自己从不收免费token帮站台，甚至冒着极大风险帮区块链大声呼吁，没想到一些币圈大佬却一直在用极恶心手段割韭菜。他说：“所谓币圈大佬，请早点擦干净屁股，哪天资产全部上链，你根本不可隐藏。”[2018/4/8]
由于慢淋患者的疾病进展相对缓慢、治疗时间长，所以关注PFS指标对于评估患者长期的疗效和生存质量密切相关；而ORR的评估相对短期，主要考察在一定时间内，药物对肿瘤的影响和缓解情况。
向伊布替尼发起头对头挑战的，不止泽布替尼一个，阿斯利康的阿卡替尼同样在2021年1月公布了治疗CLL头对头ELEVATE-RR研究的结果：阿卡替尼在主要终点PFS方面仅是非劣于伊布替尼，另一关键次要终点显示阿卡替尼与伊布替尼相比，致使患者房颤不良反应发生率更低。
而泽布替尼治疗CLL的头对头临床ALPINE研究，则是先后在主要终点ORR、关键次要终点PFS都实现了优效性，两大核心数据的结合，足以让大量业界人士信服。
非劣和优效，一个是“我不比你差”，一个是“我比你强”，两者高下立判。
星合资本郭宇航：币圈与链圈应走向共识，且必须拥抱监管:新浪科技讯，在鸿泰基金春分大会上，星合资本董事长，点融创始人、联席董事长郭宇航出席并演讲，他分享的题目为《区块链——走向共识》。在他看来，币圈与链圈泾渭分明，但是币圈与链圈应该走向共识。郭宇航认为，财富效应可以让币圈和链圈的人走向共识，这也是当前主要的链接点。在监管上，郭宇航认为，必须拥抱监管，他看到一个变化：“各国从观察到出手，全球各国均在收紧监管，小国先试，大国跟随”。在中国，对区块链创业的建议是：一、不要涉众；二、服务实体；三、拥抱监管。[2018/3/21]
更重要的是，泽布替尼的成功有可能意味着市场将诞生一个新的“BTK药王”，更多淋巴瘤患者将因此而获益。
02
大适应症冲关在即，临床结果有望助力海外销售放量
毕竟是最高规格的药物PK，头对头固然要花费巨大的人力、物力、财力，但从前人经验来看，成功之后的回报往往也是可观的。
以强生的银屑病重磅药古塞奇尤单抗为例，2019年古塞奇尤单抗在头对头司库奇尤单抗的III期试验中全面优胜，使其名声大噪。自此之后，古塞奇尤单抗市场销售再次加速，销售额从2018年的5.44亿美元迅速攀升至2020年的13.47亿美元，2021年销售额达到21.27亿美元，年复合增速超57％。
凭借海外市场的迅速拓展、差异化的产品优势和治疗潜力，泽布替尼近两年在海外产品销售有着显著加速的趋势。
2021年，泽布替尼在美国的销售收入获得大幅增长，收入达到7.46亿元，同比大增492.1％。
2022年上半年，泽布替尼实现全球销售额15.14亿元人民币，同比增长262.9％；其中在美国市场销售达到10.15亿人民币，同比增长504.5％，高于去年全年美国收入。
创新药放量不仅在于市场的认可，同时另一重因素在于适应症覆盖人群的扩大。
目前，泽布替尼在美国获批三项适应症，包括套细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症、复发/难治性边缘区淋巴瘤，但实际上，这三项适应症在美国新发淋巴瘤患者中占比并不算太大，而美国血液瘤最大的细分适应症实际上是慢性淋巴细胞白血病。
此前，FDA已经受理了泽布替尼用于治疗成人CLL/SLL的新适应症上市申请，根据PDUFA，做出决定的目标时间是2023年1月20日。
CLL是全球BTK竞争格局中最关键的适应症领域，如果未来泽布替尼的CLL/SLL适应症在美国顺利获批，其国际步伐将有望进一步加速。
回望竞争对手阿卡替尼，亦是在CLL/SLL适应症获批后迅速放量，从2019年的1.64亿美元销售额提升至2021年的12.38亿美元。
对于上半年销售额不到2.5亿美元的泽布替尼来说，海外市场的放量才刚刚开始，毕竟伊布替尼在全球曾录得100亿美元的销售。
03
百济破内卷的法宝：全球临床能力、头对头、出海那些事
能够在海外闯出点名堂的泽布替尼，离不开一个强大而富有全球视野的创造者——百济神州。
在泽布替尼之前，由于难度大、投入大、风险较高，国内少有企业直接发起全球性、头对头的优效性研究。
为什么没有？归结于胆识与眼界、资源、能力的多重障碍：1）早年国内大部分创新药企管线立项时以me-too为定位，对自身管线PK掉进口药物没有充分信心，同时对出海抱有太多未知的疑虑；2）三期临床本身花费占到药物管线研发成本的大头，如果开展头对头，不仅耗时长，可能让新药上市进程被延迟，且花费投入负担极大；3）全球性头对头临床往往旨在进军全球市场，需要强大的国际临床团队，从而在做好临床设计同时推动世界各地临床研究的进行。
头对头三期叠加全球多中心临床，对于当时充满太多未知的情况下，走出这一步不仅自身实力过硬，还需具备前瞻性的战略眼光。
仅仅泽布替尼ALPINE一项头对头试验，就先后在全球入组共652例患者，覆盖欧洲、美国、中国、新西兰和澳大利亚等多个国家和地区。
但这也只是泽布替尼在全球开展的25项临床试验之一，目前泽布替尼拥有广泛的临床项目，包括10项注册性或注册可用临床试验，入组了超过4500名受试者，其中超过3600例来自于中国以外。
看似轻描淡写的简单数字，却透视了百济神州背后的艰辛与优秀。
泽布替尼从2012年项目立项到当前海外市场开始放量，已经历了足足10年的时间。
并且，临床进展能够如此迅捷，离不开百济神州团队的实力与努力。百济神州神通过内部团队管理全球多区域临床试验，更快招募入组患者，从而能将临床开发环节的时间和成本降低三分之一。目前百济神州拥有一支超过2500名员工的全球开发和医学事务团队，在全球超过45个国家和地区执行近80项临床试验，入组了超过1.6万名受试者，其中一半入组受试者是在中国以外。
近年来，一家又一家的Biotech在FDA铩羽而归，代表着FDA正在提出更高的临床规范与标准，也劝退了部分心怀侥幸做me-too的药企。
未来可预见的是，百济神州泽布替尼的ALPINE试验这种“高标准、大规模、全球化”的头对头，或许将成为创新药企破除内卷竞争、检验研发实力的“金标准”。
结语：泽布替尼是百济神州完成从源头创新、商业化、再到生产全产业链布局的一个典型案例，随着这一能力持续被验证，公司正在加速成长为真正意义的全球性生物科技企业。
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