“花120万元打一针，能清零癌细胞！”近日，肿瘤治疗领域传来的重磅消息，让许多人震惊。
被肿瘤患者和家属们口口相传的“抗癌神药”，正是近年来全球肿瘤治疗研究的热点之一——自体CAR-T细胞治疗的一款产品阿基仑赛注射液。
今年以来，和自体CAR-T细胞治疗有关的好消息接踵而至：
57岁难治性弥漫大B细胞淋巴瘤患者在江苏接受靶向CD19抗原的阿基仑赛注射液治疗后，病情接近“完全缓解”；
骨髓移植失败后的复发白血病患者，在广东采用另一款靶向CD19的CAR-T治疗产品后，病情“稳”了；
国家食药监局先后批准将阿基仑赛注射液、瑞基奥仑赛注射液用于二线或以上全身治疗后的成人复发、难治性大B细胞淋巴瘤，并将阿基仑赛注射液纳入复发或难治性惰性非霍奇金淋巴瘤的突破性治疗药物程序；
具有特定靶点的晚期胃癌患者采用一款国产CAR-T治疗产品CT041,总的客观缓解率达到57.1%……
广州日报记者综合各方信息获悉，目前国内除阿基仑赛注射液、瑞基奥仑赛注射液获批上市之外，还有近40种不同靶点的CAR-T疗法正在进行研发。
CAR-T治疗是不是真的那么神？“身价”为什么那么贵？能治哪些癌症？有没有副作用？会进医保吗？
连日来，广州日报·新花城记者走访有关肿瘤专家，探究“抗癌神药”背后的真相。
是真的！骨髓移植失败，复发白血病患者靠它“稳”了！
“感谢治疗让我的妻子获得新生！”一位患者家属自述了妻子治疗情况：2015年5月查出白血病，年底进行造血干细胞移植，2016年8月病情复发，2016年10月在广东省人民医院血液科参加了CD19-CAR-T治疗CD19复发难治性急性白血病临床研究，治疗后至今很稳定。这名家属认为，这是相信科学的成果。
广东省人民医院是国内较早开展CAR-T疗法临床研究的医疗机构之一，自2015年启动CAR-T的基础与临床转化研究，2016年开展新型第三代CAR-T细胞治疗复发/难治性CD19急性白血病的I期临床试验。
省医血液内科学科带头人杜欣、行政主任翁建宇以及负责CAR-T研发的行政副主任赖沛龙向广州日报记者介绍了该临床研究入组患者的情况。时隔多年，专家们对患者的性格特征、疾病情况、治疗经过、治疗反应等仍清晰如昨，如数家珍，娓娓道来。
杜欣指出，近十年来，血液肿瘤治疗方法进展快速，涌现出各种靶向药、抗体药物，然而国际权威机构发布血液肿瘤发病率和致死率没有发生显著的变化，仍居所有肿瘤的前十名。我国白血病发病率约为3/10万-4/10万人，淋巴瘤发病率约为6.68/10万人，多发性骨髓瘤约为2/10万-3/10万人。
杜欣表示，尽管目前化疗、造血干细胞移植等治疗手段效果显著，但仍有约15%儿童和50%成人患者会面临耐药或复发的威胁，此类患者的治疗效果极差，目前尚缺乏公认有效的治疗方法，CAR-T等新治疗手段为这部分患者带来了新希望。
CAR-T犹如自带导航定位装置的抗癌“装甲车”
在血液肿瘤专家看来，CAR-T不是一种通常意义上的药，是一种“个性化定制的药物”，更准确应称为“嵌合抗原受体T细胞疗法”。
“从这个疗法的名称上就可以看出来，它包括两个部分，CAR和T。T细胞是我们体内免疫细胞中的‘一员大将’，可以识别、杀伤并清除体内的异变细胞，而CAR其实就是‘导航系统’。”南方医科大学珠江医院血液科专家涂三芳教授指出。
癌细胞在我们体内非常善于伪装，经过伪装的癌细胞很多时候无法被T细胞准确识别，所以需要有导航系统来精准定位癌细胞，让其无所遁形。改造细胞回输后，这些细胞一旦遇见表达对应抗原的肿瘤细胞，便会被激活并再扩增，发挥其极大的特异杀伤力，杀死癌细胞。CAR-T细胞疗法如何进行？许多人对此充满好奇。
杜欣介绍，CAR-T细胞疗法具体的做法为：采集外周血的白细胞，在体外分离出T淋巴细胞，应用基因技术对T细胞进行改造，装载上能识别肿瘤细胞特异性抗原的单链抗体基因和增强T细胞的活化功能的基因，最后将制备好的T细胞后回输给患者，从而发挥特异性识别并杀伤肿瘤细胞的作用。
翁建宇对此打了一个通俗的比喻：CAR-T细胞，犹如带导航定位装置且威力强大的“装甲车”，一旦与表达特定抗原的肿瘤细胞遭遇，这辆CAR-T“装甲车”犹如带着“金睛火眼”的“齐天大圣”，与“妖怪”一碰面，立马一变百，甚至变千，成对数级的扩增，对杀伤肿瘤细胞的作用陡升，发挥精准、定向、强力摧毁肿瘤细胞的效果。
南方医科大学珠江医院也是我国最早开始CAR-T疗法临床研究的医疗机构之一。作为“华南CAR-T细胞治疗联盟”的“盟主”单位，珠江医院已开展五项CAR-T细胞临床研究中，病种涵盖急性白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤等多种血液病，积累了过百的病例。珠江医院血液科主任李玉华评价说，CAR-T细胞治疗可算是“本世纪最具划时代意义的一项医疗新技术。”
据透露，目前在珠江医院血液科，除了参与CD19CAR-T临床研究的患者之外，还有两例B细胞淋巴瘤患者选择了已获批上市的药品接受治疗，目前仍在等待细胞回输，这也将是广东的首批使用这一“抗癌神药”的患者。
抗癌神药”贵在哪儿？
“一对一”“个性化”定制
“太贵了吧？”人们发出的感叹，源自一份初审药品名单显示的价格：CAR-T阿基仑赛注射液“120万元/袋”。
据专家介绍，目前全球获批的所有CAR-T药物定价都非常高昂，国外产品定价在37.3万美元和47.5万美元之间，折合人民币为241.11万元至307.05万元之间；日本的售价是200万人民币。
多位受访专家指出，CAR-T细胞疗法的贵，除了与其他新药研发一样需要投入巨大的成本外，还在于其生产过程极其复杂。
赖沛龙指出，目前CAR-T细胞疗法的价格昂贵，除了新药研发成本外，CAR-T疗法需要经过白细胞采集、T细胞分选、培养、激活、转导、扩增、收获及产品检测等复杂流程，遵循一系列严格的生产、储存、运输、回输等规范操作标准；而且每例患者的CAR-T细胞均为“一对一”的“个体化”定制，可能导致生产成本高昂的主要因素。
临床试验药品不向受试者收费。据省医截止到2019年1月的初步统计：入组18例患者，CD19-CAR-T治疗复发难治性白细胞的完全缓解率为83.3%，中位缓解持续约6个月。
据媒体报道，一位淋巴瘤患者6月30日在上海接受淋巴细胞采集，8月2日回输CAR-T细胞，8月26日经PET-CT影像学检查显示该患者达到医学上的完全缓解。
与该患者的治疗医师、上海交通大学医学院附属瑞金医院血液内科副主任许彭鹏一样，省医血液科专家翁建宇、杜欣认为“癌细胞清零”是限定在某种特定的检测技术的状态下。但实事求事地说，CAR-T疗法的突破，确实预示着血液肿瘤治疗模式的变革，为经传统治疗疗效欠佳，走投无路的患者带来了新的希望。“尤其在复发难治性B系淋巴细胞肿瘤、多发性骨髓瘤的治疗上有着重大的突破，被认为是具有广泛前景的肿瘤治疗方式之一。”翁建宇说。
“120万”值得吗？
一种观点：“有些受益不能用金钱来衡量”
120万一针的抗癌药，到底值不值？对于这个“天问”，李玉华直言：有些受益是不能用金钱来衡量的。
这个感受同样来自患者。44岁的弥漫大B细胞淋巴瘤患者阿天是一名户外摄影师，2018年7月在珠江医院加入CAR-T临床试验。在接受治疗后无病生存的第4个年头，他在一次病友分享会上感叹说：“当一个人骤然面对生死抉择，本能地会想要不惜一切代价去抓住那一线生的希望，想尽办法延长生到死的这段路。能够‘重生’，再活一遍，这件事情不能谈钱。”
珠江医院血液科针对靶点CD19的CAR-T治疗复发难治急性B淋巴细胞白血病完全缓解率超过80%，复发难治B细胞淋巴瘤完全缓解率超过40%。李玉华表示，这些研究数据与国际上几大中心公布的相应数据基本一致。
“目前而言，这项技术确实是挽救性治疗的最佳方案。但如果能够更早地使用CAR-T治疗，比如提前到二线甚至“一线半”，效果一定会更好。”李玉华说，基于这项疗法的原理，需要提取自体的T细胞进行“改造”，前期治疗中标准化疗对人体免疫系统的“无差别杀伤”，在后期难免会带来负面影响。而在这个漫长的治疗过程中，花费同样不菲。因此，针对高危的B细胞肿瘤，未来有望将CD19-CART细胞治疗放在二线甚至一线治疗使用。
前景：CAR-T治疗是人类攻克肿瘤的新希望吗？
对于近期CAR-T疗法频频传出的好消息，不少人抱有极大的期望，乃至认为“这让人类看到了打败肿瘤的最新希望”。但这条路到底还有多远？
在血液恶性肿瘤领域，希望和挑战并存。
多位受访的血液肿瘤专家都认为，随着技术的推广应用和接受度、认知度的提高，未来必定会有更多的突破，只不过谈“攻克肿瘤”还是有点早了。
杜欣指出，CAR-T细胞疗法，目前比较成熟的主要集中在复发难治性B淋巴细胞肿瘤、多发性骨髓瘤的治疗上获得成功，但对于急性髓系白血病、T淋巴细胞肿瘤等血液恶性肿瘤尙需要进一步研究和攻克。
事实上，目前国内上市的CAR-T产品，有明确的适应证，是既往接受二线及以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤的成人患者。
也就是说，这是给手术、放疗、化疗和骨髓移植等传统治疗手段疗效欠佳的淋巴瘤患者带来新的治疗出路。
“CAR-T疗法，它仍有很多瓶颈需要去克服。”，翁建宇指出，并非所有接受CAR-T疗法的患者都能彻底实现癌症治愈，仍有较大部分患者面临治疗缓解后的再次复发风险，她强调，临床上，对于CAR-T治疗后患者的分层管理及后续桥接、维持治疗的选择，显得尤为重要。
针对CAR-T治疗后复发瓶颈问题，李玉华的研究团队提出了CAR-T联合肿瘤疫苗、多靶点CAR-T序贯治疗、CAR-T后维持治疗等策略，以提高CAR-T细胞疗效。目前，他们有多项正在进行的临床研究目标便是突破复发、靶点单一等瓶颈。
珠江医院血液科专家涂三芳教授介绍说，从原理上讲，CAR-T治疗是可以用于所有具有明确靶点的肿瘤进行免疫治疗，但实际上目前已获批上市的产品适用的靶点还是比较有限的。
目前国际上公认治疗效果最好的就是两个靶点，一个是CD19靶点治疗B细胞疾病，包括B细胞急性淋巴细胞白血病、B细胞非霍奇金性淋巴瘤，其中白血病可以达到90%以上的完全缓解，非霍奇金性淋巴瘤也可以达到50%以上的疗效。
另外一个靶点BCMA的CAR-T治疗，对于多发性骨髓瘤的有效缓解率可以达到到50%-80%甚至以上。至于其他类型的白血病乃至实体肿瘤的CAR-T治疗，目前还处于前期的研发阶段。
另外，也不是所有病人都适用于这项疗法，除了需要找到符合资质的细胞制备机构，还取决于病人本身的身体条件，比如体内是否能够提供到足够量和足够质量的T细胞等等。
“CAR-T细胞疗法从早期基础研发到临床应用历经了20多年的历史，从2011年临床研究初步显示有效到2017年国外首个CAR-T细胞产品获批上市，和以往的新技术相比，它的发展速度是非常快的，可是说提供了一种新的方向，是一个新的开端，但也面临着很多问题需要解决，我们不能放大它的作用。”涂三芳说，“前景无限，但路还很长”。
CAR-T细胞疗法的副作用“较多且较凶险”
专家强调，CAR-T疗法给无数患者带来希望，但它并非神药，除了适应症需要严格把控外，还要对副作用保持警惕。
CAR-T细胞疗法的副作用较多且比较凶险，主要包括细胞因子释放综合征、神经性、肿瘤溶解综合征等。比如，肿块很大的患者，容易引发肿瘤溶解综合征；肿瘤病灶在脑部，治疗风险也很大。
因此这对于细胞免疫治疗团队要求非常高，以使CAR-T疗法得以安全实施。翁建宇介绍，开展CAR-T细胞疗法的团队，应该接受过专业培训并且具有细胞治疗或造血干细胞移植方面的临床经验，建立CAR-T患者风险防控管理与临床规范，成立包括血液科、神经内科、心内科、ICU等在内多学科诊疗团队。
此外，CAR-T细胞疗法，如何精准筛选出哪些患者有效？如何能保持长期治疗效果，达到真正彻底治愈？如何更好地防范副作用等等，未来还需要更多的研究和探索。
面对实体瘤“步履缓慢”？
新靶点的发现或可提升疗效
与在淋巴瘤、白血病等血液肿瘤领域“高歌猛进”相比，CAR-T疗法在占全球肿瘤病例近九成的实体肿瘤领域，却多少显得有些“步履缓慢”。
“目前，它在肝癌、胃癌、胰腺癌等消化系统肿瘤中也取得了一定的疗效，但没有满足人们的期望。”广州某三甲医院一位胃癌专家表示，这主要是碍于靶点选择困难，且CAR-T细胞进入实体肿瘤组织相对困难，即便进入肿瘤组织，也容易被其他免疫抑制性的分子或细胞所阻挡，而无法发挥作用等。
因此，国内外的学者针对CAR-T进行了多种改造，不断地发现新靶点，以用于治疗多种实体肿瘤。
最近一个令人振奋的消息来自晚期消化道肿瘤。9月21日，从欧洲肿瘤内科学会年会上传来消息，由中国科学家研发的一种针对Claudin18.2自体CAR-候选产品在消化肿瘤上展现了突出疗效。
Claudin18.2是一种胃特异性膜蛋白，被认为是胃癌和其他癌症的潜在治疗靶点。现有研究报道显示，具有Claudin18.2靶点的胃癌患者占所有患者的20%-40%。
这项研究对具有Claudin18.2阳性的28例晚期胃癌/胃食管结合部癌、5例晚期胰腺癌和4例其他类型的晚期实体瘤患者输注CAR-T细胞，并完成了至少12周的评估。值得一提的是，入组患者均属于标准治疗失败，且大多数属于采用PD1或PD-L1免疫治疗药物效果不佳的患者。
结果显示，31例患者出现了不同程度的目标病灶缩小，总的客观缓解率为48.6%，其中胃癌患者ORR为57.1%。
“对于有Claudin18.2靶点的患者，CAR-T比目前的治疗方法好一点。”广州一位胃癌专家匿名评价称，Claudin18.2是胃癌目前“最有前途”的一个靶点，针对这一靶点的靶向药物，“普遍有效率都还可以，包括CAR-T的免疫联合靶向的新型药物设计。”
广州日报记者获悉，主攻Claudin18.2靶点的靶向药物，除了CAR-T，还包括单克隆抗体，ADC药物等等。
“CAR-T的突破值得期待，但要警惕过度炒作的倾向，毕竟CAR-T的不良反应比较大，需要谨慎对待。”这位专家并不认同“神药”的说法，认为药物的研发和临床研究的推进需要扎实严谨的学风，“期待随着各项研究的进展，为肿瘤患者带来更好的疗效，更多的获益。”
CAR-T进国家医保的可能性大吗？
专家建议：推进CAR-T的双轨制引导提供低价治疗技术
广州日报·新花城记者了解到，今年6月22日，我国批准CAR-T治疗以药品形式上市。7月31日，国家医保局官网发布《关于公示2021年国家医保药品目录调整通过初步形式审查药品及信息的公告》，有271个药品通过初步形式审核，其中就有CAR-T疗法的阿基仑赛注射液。
超过百万元的价格，实在是绝大部分患者难以承受的，临床专家指出，即使CAR-T细胞疗法在今后具备纳入医保的可能性，也无疑增加国家医保的巨大压力。
李玉华和涂三芳认为，对于医保来说，需要关注的病种太多了，淋巴瘤作为发病率在肿瘤中排名挤进前十的病种，如果能够得到医保的垂青，当然是最好的结果。同时，李玉华还认为，需要让更多人认识、接受、运用这项新疗法，加快审批更多同类型的产品上市，有了竞争，价格才有空间，患者受益。
杜欣、翁建宇提出另一种思路：通过技术革新，让具有中国知识产权的CAR-T细胞加入竞争赛道，推进CAR-T的双轨制引导提供低价治疗技术，惠及更多的患者。
正如CAR-T到底是药还是技术的讨论，管理上也存在按药品还是按技术来区分的可能。“对于发病率高的疾病、受众较多且技术成熟的CAR-T细胞可按药品管理；而对于发病率较低的疾病、受众少的CAR-T细胞，通过政策鼓励具有资质的医院或研究机构、引导将CAR-T细胞采用技术进行管理，将有望大幅度降低CAR-T价格，具备更亲民的价格后，也必将扩大其普及程度，最终惠及万千患者。”专家说。
以省医为例，血液科已建立成熟的CAR-T研发平台，为提高CAR-T疗法的有效性、持久性和安全性，不断优化CAR设计，创新性构建了多种含有新型共刺激分子的CAR分子，涵盖多个血液肿瘤抗原靶标。
事实上，除了已上市药品CD19这个靶标，CAR-T技术已经可以针对不同肿瘤细胞特异抗原实施更换靶标；在肝癌、肺癌、胰腺癌等实体肿瘤领域也正在开展CAR-T相关临床研究，期望进一步开发通用型CAR-T，充分利用纳米技术等新材料，攻克实体肿瘤难点。
专题策划/黎蘅、任珊珊
文/广州日报·新花城记者任珊珊、何雪华、周洁莹
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