副作用引关注
CAR-T疗法是免疫细胞疗法的一种，是近年来在肿瘤治疗领域最为瞩目的创新疗法之一。其原理是通过改造患者自身的免疫性T细胞来攻击并摧毁恶性肿瘤。
CAR-T细胞，全称为嵌合抗原受体T细胞。T细胞是人体内天然的免疫效应细胞，通常情况下能识别并清除在人体中的病态细胞。而肿瘤的发生和进展意味着患者自体的T细胞已经不能够鉴别和清除肿瘤。CAR-T细胞技术就是在患者自身的T细胞中导入能编码识别肿瘤物质和帮助T细胞激活的各基因片段，使其既携带识别肿瘤的“导航头”，又增强了杀伤肿瘤的“弹药库”。
在临床治疗上，医护人员首先抽取病人血液，分离提取免疫T细胞，然后利用无害病或者CRISPR/CAS9技术向T细胞注入基因，再将这些改造后的T细胞在体外扩增至治疗所需的数量，最后输回到患者体内，这时的CAR-T细胞能精准靶向捕获癌细胞，并发挥其极大的特异杀伤力，致肿瘤于死地。
相比传统肿瘤治疗方法，CAR-T细胞免疫治疗具有安全性、个体化、持久性、彻底性、全身性、无耐药性这六大优势，但其也有两大副作用，分别为细胞因子释放综合征和免疫效应细胞相关神经性综合征。两种综合征都可根据症状由轻到重，被分为一级至四级。
其中，CRS反应包括发烧、肌痛、疲劳、皮疹，严重的可能出现肺水肿、低血压、多器官功能衰竭、循环衰竭，甚至危及生命。ICANS可能表现为多种神经系统症状，包括震颤、书写障碍、轻度表达性失语和注意力不集中。对这些性反应最主要的治疗手段是糖皮质激素和免疫抑制剂。
一位接受过CAR-T临床试验的患者告诉《国际金融报》记者，她在今年3月份接受CAR-T治疗后，产生了CRS二级和ICANS四级反应，包括发热，脑水肿继发癫痫等症状。据她介绍，出现ICANS反应的几率比较低，严重的更是非常少，但是出现CRS反应在患者中比较普遍。
开启细胞疗法商业化进程
复星凯特此次获批上市的阿基仑赛注射液是其从吉利德子公司凯特制药引进的Yescarta。该疗法早在2017年10月获美国FDA批准上市，2018年8月又在欧盟获批上市。
这是国内首款获批上市的细胞疗法。在此之前，全球已有5款CAR-T细胞疗法上市。按上市时间排序，分别为诺华的Kymriah、吉利德的Yescarta和Tecartus、百时美的Breyanzi和Abecma。
其中，前四种细胞疗法都是靶向CD19，用于治疗弥漫大B细胞淋巴瘤、B细胞急性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤；今年3月上市的Abecma则是靶向BCMA，用于治疗多发性骨髓瘤。
阿基仑赛注射液的上市开启了我国细胞疗法的商业化竞争。根据国际知名咨询公司弗若斯特沙利文分析，中国CAR-T疗法的市场规模将由2021年的2亿人民币增长至53亿人民币，并于2030年增长到289亿人民币。
目前，国内已有数十家企业布局CAR-T疗法，进入临床的也已有不少，包括药明巨诺、传奇生物、科济药业、艺妙神州、西比曼、驯鹿医疗、恒润达生、亘喜生物、华道生物、斯丹赛、优卡迪、吉凯基因、上海细胞治疗、博生吉等。
除了已经上市的阿基仑赛注射液外，药明巨诺的瑞基仑赛注射液、传奇生物的西达基奥仑赛、科济药业的CT053预计都将于今年至明年在国内申请上市。
根据华创证券研报统计，目前全球在研CAR-T疗法中，CD19仍是最受欢迎的靶点，有129项临床研究。位居第二的是有30项临床研究的BCMA靶点，除此之外还有CD22、CD20、HER2、IL3RA、CD30、GD等靶点。
此外，现在已经有企业开发出了双靶向CAR-T疗法，如恒润达生的抗人CD19-CD22T细胞注射液、亘喜生物BMCA/CD19双靶向的GC012F等。
有业内专家表示，CAR-T疗法不同于传统药品，它是活的药物，因此对产品质量、医疗技术的要求都非常高，要想在临床成功应用，需要药企和临床研究团队不断打磨，优化产品质量。目前CAR-T疗法成本高昂，药企靶点扎堆、同质化竞争严重，CAR-T的商业化道路预计十分艰难。药企在如何通过改善工艺水平降低成本，规模化生产方面依然面临诸多困难。
对于患者最关注的定价问题，业内人士有不同看法。有专家认为，目前美国已上市的CAR-T疗法定价都在两三百万元人民币，并且，诺华和吉利德的产品上市三年多也没有大幅降价。此次上市的阿基仑赛注射液制备工艺高度依赖国外，成本也受制于国外企业，因此估计价格与美国持平。但也有人推测，国内的定价范围更可能会集中在40-50万元人民币区间。
CAR-T疗法五代进程
CAR-T疗法的第一例“治愈患者”是美国7岁的白血病患儿EmilyWhitehead，自2012年经CAR-T治疗后，Emily至今已9年无肿瘤生存。CAR-T疗法最早由史蒂芬A.罗森伯格于1976年提出，被称为过继性免疫疗法，即将T细胞从人体内提取并分离，大规模体外培养后，经由IL-2刺激，并输回人体。在此之后至今45年间，CAR-T疗法已经发展了五代。
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其中，第一代CAR-T疗法由以色列免疫学家ZeligEshhar教授1989年首次提出，其缺陷为CAR-T细胞无法有效扩增。在此背景下，二代CAR-T技术应运而生，并开始走向市场。
二代CAR-T技术主要分为两大类，第一种由MSK的MichelSadelain博士团队研发，基于CD28作为共刺激结构域，并选择CD19作为癌细胞靶点；第二种由St.Jude的Dario.Campana博士团队构建，基于CD137构建共刺激结构域。二者各有长处，前者所传递的活化信号更强，后者所传递的活化信号则会更加持久。
目前，三代、四代、五代的CAR-T技术仍处于研发阶段，临床上应用最多的还是第二代CAR-T细胞，且上市的CAR-T产品均采用第二代CAR-T技术。有业内专家告诉本报记者，从效果看，目前上市的虽然是二代，三代效果目前效果赶不上二代，所以三代还未完全定型，四代更未定型，且技术多样化。
在治疗领域上，CAR-T疗法的适应症集中在血液肿瘤，但血液肿瘤在全部人体恶性肿瘤中只占约10%，其余90%都是实体瘤，比如肺癌、肝癌、乳腺癌等。若CAR-T能在实体瘤方面有所突破，其商业价值会进一步提升。但在实体肿瘤中，CAR-T细胞必须跨越多个障碍才能到达肿瘤部位，因而治疗充满挑战性。
目前全球仅有的六款已上市CAR-T疗法均是针对血液肿瘤的。未来，在拥有千亿市场规模的CAR-T赛道，谁能提高实体瘤领域的疗效，谁就是赢家。
本文来源：国际金融报
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